See mäng  asetub kahe filmi – Raiders of the Lost Ark ja The Last Crusade – vahele. Mängus juhid Indiana Jonesi, kes satub ülemaailmsesse vandenõusse, mis puudutab iidseid jõude ja salapäraseid paiku, mis moodustavad kaardil täiusliku ringi. Sündmused viivad sind Vatikanist Egiptuse kõrbesse, Sukhothai templitesse Tais, Himaalaja mägedesse, Shanghaisse ja mujalegi. Mängitavus on peamiselt esimese isiku vaates, kuid teatud tegevused (nt piitsaga liikumine, ronimine) lülituvad kolmanda isiku vaatesse

Mängus saad kasutada Indiana legendaarset piitsa nii relvana, liikumiseks kui ka puslede lahendamiseks. Võitlus on mitmekesine: saad valida otserünnaku, hiilimise või nutikate lahenduste vahel. Avatud tasemed võimaldavad uurida, leida kõrvalmissioone, koguda iidseid reliikviaid ja täiustada Indyt seikluspunktide abil. Lisaks on mängus Adventure Books, mis annavad püsivaid boonuseid, ning “Lucky Hat” võime, mis lubab Indyl pärast allajäämist end kiirelt taas jalule aidata